根據(jù)《中國藥典》中對于藥品雜質(zhì)的定義，藥品雜質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，即所有影響藥品純度的物質(zhì)均被稱為雜質(zhì)。

因此，無論是原研藥還是仿制藥企業(yè)，在藥物的研發(fā)生產(chǎn)中均離不開對藥品雜質(zhì)的研究。

常見的雜質(zhì)相關(guān)的專利申請包括如下兩種情形：

▼ 情形一

申請日前現(xiàn)有技術(shù)中并未公開該雜質(zhì)化合物，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)化合物，旨在對該雜質(zhì)化合物及其制備方法，或者僅對該雜質(zhì)化合物的制備方法進(jìn)行保護(hù)。

▼ 情形二

在申請日前該雜質(zhì)化合物在現(xiàn)有技術(shù)中已公開，但現(xiàn)有技術(shù)中存在沒有公開的合成工藝、合成工藝復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻等原因，發(fā)明提供一種克服上述技術(shù)問題的新的制備方法。

在針對上述兩種情形的雜質(zhì)化合物的創(chuàng)新進(jìn)行專利申請過程中，審查員對于雜質(zhì)化合物的認(rèn)定存在一定的爭議。

經(jīng)對歷年結(jié)案的雜質(zhì)相關(guān)專利檢索分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)質(zhì)審查階段審查意見通知書的意見包括不具備創(chuàng)造性（法22.3）、公開不充分（法26.4）、不具備實(shí)用性（法22.4），尤其是2022年開始，基于實(shí)用性（法22.4）駁回雜質(zhì)相關(guān)專利的比例明顯增加。

本文將結(jié)合一個(gè)經(jīng)歷了一波三折的復(fù)審案例分析情形一中雜質(zhì)化合物的可專利性，以對后續(xù)該類主題專利申請過程提供參考。

【案例詳情】

專利CN2022108707710 一種烏拉地爾雜質(zhì)化合物、制備方法及其應(yīng)用。權(quán)利要求1要求保護(hù)如下式I的雜質(zhì)化合物。

式I

該專利要解決的技術(shù)問題：如上式I雜質(zhì)尚無標(biāo)準(zhǔn)品在售，也無文獻(xiàn)報(bào)道，無法對烏拉地爾或鹽酸烏拉地爾中可能存在一潛在雜質(zhì)進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。

該專利說明書中記載了所述雜質(zhì)化合物的制備實(shí)施例以及將該雜質(zhì)化合物作為對照品對烏拉爾進(jìn)行純化將特定雜質(zhì)含量控制在0.1%以下用途驗(yàn)證實(shí)施例。

第一次駁回

實(shí)審階段以不符合專利法26.3款規(guī)定的公開充分為由駁回該專利。

具體理由為：

通過已知純化方法即可將式I雜質(zhì)含量降低至藥典及ICH Q3A限定的0.1%以下，說明書也未記載該雜質(zhì)化合物是否具有生物作用或毒性、對于藥品的質(zhì)量是否具有不良影響。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員無法認(rèn)定式I雜質(zhì)化合物在產(chǎn)業(yè)上具有質(zhì)量控制的需求，不具有制備工藝質(zhì)量控制對照品的用途的問題。

撤銷駁回決定

申請人對上述駁回決定不服，提出了復(fù)審請求。

復(fù)審階段，合議組認(rèn)為專利符合公開充分的要求，撤銷了上述駁回決定。

決定要點(diǎn)如下：

（1）對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，如果說明書公開了所述化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)和化學(xué)產(chǎn)品的制備，且本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)和本申請說明書記載的內(nèi)容能夠預(yù)期所述化學(xué)產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)至少一種用途，那么說明書就滿足公開充分的要求。

（2）藥典明確了在諸如現(xiàn)代色譜技術(shù)的分析技術(shù)中雜質(zhì)對照品的用途，也未否認(rèn)提供雜質(zhì)含量更低的高質(zhì)量藥品在產(chǎn)業(yè)上的意義。

因此，提供信號(hào)雜質(zhì)含量低于0.1%以下的原料藥或高純度的信號(hào)雜質(zhì)對照品是產(chǎn)業(yè)上基于生產(chǎn)成本和使用需要可以進(jìn)行的選擇。

（3）就本案而言，說明書附圖4所示的制備工藝已被現(xiàn)有技術(shù)公開，說明書實(shí)施例4表明，在粗品中雜質(zhì)I的含量超過0.1%面積，需經(jīng)過提純才能獲得雜質(zhì)I含量在0.1%面積以下的烏拉地爾精制品。

因此本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)對烏拉地爾制品進(jìn)行檢測并控制其中雜質(zhì)I的含量，在此基礎(chǔ)上，式I雜質(zhì)化合物是否具有毒副作用、提純方法是否被現(xiàn)有技術(shù)公開并不影響對本申請說明書公開充分的判斷。

第二次駁回

再次審查階段，對該案件重新審查后認(rèn)為該雜質(zhì)化合物不具備專利法22.3的創(chuàng)造性，并最終以其不符合法22.3的規(guī)定駁回該專利。

駁回要點(diǎn)為：

在現(xiàn)有技術(shù)對比文件 1已公開了烏拉爾粗品制備工藝（與本發(fā)明附圖4記載的制備工藝相同）的情況下，出于對產(chǎn)品質(zhì)量檢測的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到對粗產(chǎn)品進(jìn)行純度及雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定，當(dāng)對對比文件1已公開的所述粗品進(jìn)行產(chǎn)品分析時(shí)，容易通過常規(guī)分離鑒定和結(jié)構(gòu)表征方法確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

因此，出于對藥品生產(chǎn)工藝雜質(zhì)分析的普遍需求以及對已有合成路線的分析、鑒定，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得所述烏拉爾雜質(zhì)式I的結(jié)構(gòu)。

在對比文件1的基礎(chǔ)上結(jié)合本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段得到權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)方案，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，因此，權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。

由該案例可以看出：

1

對于已公開的藥物制備過程1中產(chǎn)生的未明確其結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，在說明書中對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)、公開其制備方法的情況下，記載其作為雜質(zhì)對照品這一用途，即可滿足專利法26.3公開充分的要求。

2

本案并未指出所述雜質(zhì)化合物的實(shí)用性問題。即認(rèn)可了該案中雜質(zhì)化合物的實(shí)用性。

而且，結(jié)合合議組觀點(diǎn)“根據(jù)藥典的規(guī)定，提供雜質(zhì)對照品以獲得雜質(zhì)含量更低的藥品在產(chǎn)業(yè)上有其必要性，”可以得知，在說明書中充分記載對該已公開藥物的雜質(zhì)化合物的含量進(jìn)行控制的情況下，雜質(zhì)化合物具備專利法22.4規(guī)定的實(shí)用性。

3

對于該雜質(zhì)化合物，其主要用途是作為雜質(zhì)對照品，其所取得的技術(shù)效果也是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的，即并未取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，僅從雜質(zhì)作為質(zhì)量控制對照品的角度闡述創(chuàng)造性往往授權(quán)難度較大。本案例中僅記載了所述雜質(zhì)化合物的作為雜質(zhì)對照品的用途，并未記載所述雜質(zhì)化合物的其它性能數(shù)據(jù)。因此，當(dāng)審查意見指出該雜質(zhì)化合物的創(chuàng)造性問題時(shí)，很難基于當(dāng)前申請文件克服創(chuàng)造性問題。

關(guān)于雜質(zhì)化合物專利申請的一些思考：

1

對于已知藥物中的未公開雜質(zhì)，在無法提供所述雜質(zhì)化合物的藥理或毒理數(shù)據(jù)的情況下，應(yīng)盡量充分的公開該已知藥物的制備工藝、雜質(zhì)含量控制等信息，以體現(xiàn)要保護(hù)的雜質(zhì)化合物進(jìn)行含量控制的必要性，以滿足法22.4及26.3規(guī)定的實(shí)用性及公開充分的要求。

2

對于新結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)化合物，盡可能地提供能體現(xiàn)其具備預(yù)料不到的技術(shù)效果的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如某方面的生物活性2，以滿足法22.3規(guī)定的創(chuàng)造性的要求。

*備注：

（1）對于“已公開藥物的的制備過程”所述的藥物，可以是已上市藥物，也可能是未上市藥物，現(xiàn)有文獻(xiàn)已公開了該藥物的制備工藝。

（2）可參考典型案例四環(huán)制藥關(guān)于雜質(zhì)化合物的專利CN201110006357.7保護(hù)一種雜質(zhì)化合物，申請文件中考察了所述化合物的殺蟲活性。