歷時四年、四次無效，湖南華納藥廠（下稱華藥）在左旋奧硝唑的專利戰(zhàn)爭中敗下陣來。

消旋奧硝唑由羅氏制藥開發(fā)，1980年瑞士上市，距今已40多年。用于厭氧菌感染的術(shù)前預(yù)防和術(shù)后治療以及腸道和肝臟嚴重的阿米巴病，其僅有1個手性中心，包含左旋體和右旋體。

湖南華納藥廠于2021年在上交所科創(chuàng)板上市，左奧硝唑片為其唯一的一款創(chuàng)新藥，國內(nèi)有左旋體的公司僅有華藥和圣和。

專利戰(zhàn)在所難免。

本次專利戰(zhàn)爭中，專利權(quán)人為南京圣和藥業(yè)（下稱圣和），無效請求人為華藥（以合作方杭州華美名義提出）。

最終的結(jié)果是，華藥則面臨高達3千萬的侵權(quán)賠償、以及停止生產(chǎn)銷售和退出市場等后果。

其中，第38076號無效審查決定書為4次無效中的最重要決定，其決定性作用遠超其他3次。本決定書中，圣和藥業(yè)以“維持專利權(quán)有效”的審查決定全面勝出。

筆者對本次無效過程進行了梳理，發(fā)現(xiàn)了一些端倪：

雖然杭州華美提出了多個無效理由，但在可以決定成敗的真正的關(guān)鍵點上，采用的證據(jù)軟弱無力，是其無功而返的決定性原因。

那么，關(guān)鍵的點是什么呢？

因為奧硝唑的消旋體已經(jīng)上市數(shù)十年，而涉及專利的核心創(chuàng)新點為：

在中樞神經(jīng)毒性方面，奧硝唑的左旋體—小于—已經(jīng)上市的奧硝唑消旋體。

因此，如果能夠有證據(jù)證明，左旋體的神經(jīng)毒性—大于，或相當于—消旋體。

則此專利必然被無效成功。

而杭州華美在試圖攻擊這個點時，提供的證明軟弱無力，導(dǎo)致無功而返。

杭州華美從如下2個方面，試圖攻擊左旋體的中樞神經(jīng)毒性：

1. LD50的急性毒性實驗

2. 消旋奧硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)中毒癥狀的實驗數(shù)據(jù)。

證據(jù)則為同一篇文獻：

奧硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用”,田懷平等，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2002年，第2卷第5期，第303-304頁。

我們分別仔細分析：

1、LD50的急性毒性實驗

LD50是表示毒性大小的指標，大概是致使一群動物50%死亡的最小使用量，其數(shù)值大小與急性毒性的大小成反比，可簡單理解為數(shù)值越小毒性越大，反之數(shù)值越大毒性越小

請求人認為，小鼠的急性毒性實驗中，根據(jù)證據(jù)1中與本專利記載的LD50數(shù)據(jù)對比，可以認為左旋體的毒性高，消旋體的毒性低。具體為：

以灌胃為例，服用左旋體1069mg/kg就導(dǎo)致小鼠50%死亡，而消旋體服用量得1420mg/kg才可以達到同樣的效果。

因為1069<1420，所以毒性大小為：左旋體>消旋體。

而國知局認為：

A.對于急性毒性實驗，LD50的數(shù)值對比，其前提必須是在同樣的實驗條件下進行。

而證據(jù)1文獻與本發(fā)明的毒性實驗，環(huán)境因素、操作因素、動物狀況等因素并不相同, 不能簡單比較二者LD50的絕對數(shù)值。

B.而本專利說明書中中，急性毒理試驗是在相同的條件下，分別進行了左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑毒性實驗，具有說明力。

因此通過比較所得的LD50值能夠得出，左旋奧硝唑的毒性小于消旋奧硝唑。

筆者分析：

LD50急性毒性實驗中，即使采用的小鼠體重不同，也往往會導(dǎo)致獲得的數(shù)值有區(qū)別。

因此，比較不同物質(zhì)的急性毒性，必須在同樣的實驗條件下進行，這是毒理學(xué)實驗中的常規(guī)知識。

而請求人粗暴的將文獻中的LD50絕對數(shù)值與本專利進行對比，完全忽略了實驗條件，其結(jié)論顯然蒼白無力。

2、消旋奧硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)中毒癥狀的實驗數(shù)據(jù)

請求人認為：

證據(jù)1中，消旋奧硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)中毒癥狀的劑量為250mg/(kg*d)。

將狗的劑量換算成小鼠可知，消旋奧硝唑會導(dǎo)致小鼠的神經(jīng)毒性的劑量為1200mg/(kg*d)。

而本專利試驗中，在40、80及160 mg/kg下左旋奧硝唑?qū)χ袠猩窠?jīng)有一定的影響。

可見：

左旋奧硝唑的神經(jīng)毒性—大于—消旋奧硝唑。

因此：

本專利在毒理方面并未產(chǎn)生預(yù)料不到的效果

具體數(shù)據(jù)對比如下：

即，小鼠服用左旋體僅僅40mg/kg的劑量，就導(dǎo)致小鼠的神經(jīng)中毒。服用量遠小于證據(jù)1中消旋體的服用量。所以：

神經(jīng)毒性：左旋體 > 消旋體

國知局同樣表示了反對：

A、不同種類的動物，對藥物的敏感性不同

由于物種之間存在差異，對于不同的藥物來說，動物之間的敏感性可能存在差異。不能簡單的將狗與小鼠的劑量進行換算。

筆者認同此觀點

比如，β-萘胺能導(dǎo)致狗和人患膀胱癌，但對大鼠、兔和豚鼠則沒有此風(fēng)險。

導(dǎo)致畸形胎兒災(zāi)難的“反應(yīng)停”沙利度胺，其對動物試驗常用動物小鼠的致畸性較弱，但對包括人類在內(nèi)的靈長類動物卻很強。也基于此，新藥篩選通常需要采用多個不同物種的動物來進行毒理實驗。

B、試驗數(shù)據(jù)不能簡單對比

• 對于中樞神經(jīng)毒性試驗，請求人將狗的給藥劑量換算成小鼠的劑量，并與本專利的試驗進行比較。證據(jù)1中的毒性試驗與本專利的中樞毒性試驗并不處于相同的條件，因此無法將試驗數(shù)據(jù)直接進行對比。

• 對于中樞毒性模型來說，也存在適用于不同狀況的動物模型。

本專利中，在進行與中樞神經(jīng)相關(guān)的試驗時，在同一試驗中采用相同的實驗條件，通過比較試驗結(jié)果能夠得出：

左旋奧硝唑的中樞毒性<消旋奧硝唑。

因此：

請求人的意見不具備說服力

縱觀整個的無效決定書中，杭州華美的所有證據(jù)和理由，最為關(guān)鍵的失敗原因就在于上述的證據(jù)與理由的乏力，導(dǎo)致了無效進攻潰敗。

假設(shè)杭州華美再次發(fā)起專利無效，可以嘗試通過司法鑒定機構(gòu)，在同樣的實驗條件下進行兩者的毒性實驗，來獲取更為有力的證據(jù)。

如果實驗結(jié)果不理想，確實支持本專利的創(chuàng)造性。考慮到南京圣和藥業(yè)獲得了左旋體的1類新藥上市批準，同時獲得了國知局頒發(fā)的中國專利獎。筆者認為，成功無效此專利的可能性很小。

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