我國(guó)首個(gè)第三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥阿美替尼專利概況

肺癌目前的發(fā)病率、死亡率均居世界癌癥中的第一位，是我國(guó)人群中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。肺癌的發(fā)生是多因素共同作用造成的結(jié)局（1）香煙煙霧產(chǎn)生的尼古丁及其代謝物；（2）暴露于二手煙者患肺癌的危險(xiǎn)；（3）PM2.5中含有致癌物多環(huán)芳烴的氣道暴露誘導(dǎo)人體內(nèi)的脂質(zhì)代謝加快肺癌的進(jìn)展。

在我國(guó)患者中有超過(guò)40%是EGFR基因突變。EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受體家族的一員，通過(guò)激活信號(hào)通路，從而在細(xì)胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。通路失調(diào),可促進(jìn)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。EGFR抑制劑是當(dāng)前研究的一大熱點(diǎn)。

目前主要使用一/二代EGFR-TK1靶向藥物治療，較傳統(tǒng)化療優(yōu)勢(shì)明顯，但約1年后會(huì)出現(xiàn)耐藥和疾病進(jìn)展,其中超過(guò)半數(shù)是T790M突變所導(dǎo)致。以克服T790M耐藥突變的第三代應(yīng)運(yùn)而生，成為國(guó)內(nèi)外研發(fā)熱門。具體已上市藥物如下：

第一代：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?/p>

第二代：阿法替尼、達(dá)克替尼；

第三代：奧希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼（阿美樂(lè)）。

阿美替尼是豪森藥業(yè)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，2020年3月獲批上市，化學(xué)名為N-(5-((4-(1-環(huán)丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)如圖所示：

相比奧希替尼，阿美替尼具有更好 EGFR T790M野生型靶蛋白的選擇性，更大的血漿濃度，更長(zhǎng)的半衰期。是第一個(gè)國(guó)產(chǎn)EGFR肺癌靶向藥，也是全球首個(gè)二線治療中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）超過(guò)1年的藥，給臨床醫(yī)生提供強(qiáng)效、安全和可及的新型選擇，為更多晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來(lái)長(zhǎng)期、高質(zhì)量生存的希望。

阿美替尼專利布局概況

2015-2019年豪森藥業(yè)圍繞阿美替尼在我國(guó)申請(qǐng)專利10項(xiàng)，其申請(qǐng)主題包括化合物、化合物衍生物、化合物類似物、化合物制備方法、化合物制藥用途、化合物晶型及其制備方法和藥物制劑等。此外，阿美替尼擁有全球化合物專利，PCT國(guó)際申請(qǐng)有3項(xiàng)。

阿美替尼的核心化合物專利的制備方法在專利CN106661000B的說(shuō)明書(shū)實(shí)施例12中公開(kāi)，該專利已于2019年授權(quán)，到期時(shí)間為2039年。具體合成工藝如下：

2015年上市的奧希替尼憑借療效上的優(yōu)勢(shì)，異軍突起，市場(chǎng)業(yè)績(jī)接連攀升，2018年更是拿下了18.6億美元的成績(jī)，躋身一線重磅炸彈行列。在大型雙盲臨床III期研究，奧希替尼在療效上完爆了一代EGFR抑制劑，被FDA批準(zhǔn)為EGFR敏感突變肺癌的一線治療。滄海橫流方顯英雄本色，作為可與奧希替尼相媲美的阿美替尼，其上市將重構(gòu)國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌的藥物治療市場(chǎng)，開(kāi)啟第三代EGFR-TKI（抑制劑）的國(guó)產(chǎn)時(shí)代，其未來(lái)市場(chǎng)表現(xiàn)如何，還會(huì)有哪些核心專利產(chǎn)生，我們將拭目以待！