中華人民共和國專利法第二十二條規(guī)定，授予專利權的發(fā)明和實用新型，應當具備新穎性，創(chuàng)造性和實用性。實用性，是指發(fā)明或者實用新型能夠制造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果；其中，“能夠創(chuàng)造或者使用”，指的是技術方案具備在產(chǎn)業(yè)中被制造或者使用的可能性。對此，專利審查指南中，給出了幾種不具備實用性的主要情形：

（1）技術方案的實施依賴隨機因素，無再現(xiàn)性。

（2）違背自然規(guī)律（如能量守恒定律），無實施的可能性。

（3）利用獨一無二的自然條件的產(chǎn)品。

（4）人體/動物體的非治療目的的外科手術方法。

（5）測量人體/動物體極限情況下生理參數(shù)的方法。

（6）明顯無益，脫離社會需要。

在實際的專利實質(zhì)審查中，因為“權利要求不具備專利法第22條第4款規(guī)定的實用性”問題（以下記作“實用性問題”）而下發(fā)的審查意見的情況具有一定的領域集中性，其中，藥物新雜質(zhì)及其制備方法、鑒定方法為主題的發(fā)明專利申請是下發(fā)實用性問題審查意見的“重災區(qū)”之一。

相較創(chuàng)造性問題，專利的實用性問題很難通過修改權利要求的方式克服，一通駁回的可能性相對高，因此答復難度也相對較大。

不過，即便如此，實用性問題也是可以通過審查意見答復克服的！

接下來，筆者將結合具體案例，為大家提供一種藥物新雜質(zhì)及其制備方法主題的實用性問題答復方式。

申請?zhí)枺?02210450074X

發(fā)明名稱：一種醋甲唑胺雜質(zhì)及其制備方法和應用

發(fā)明內(nèi)容簡介：

醋甲唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，臨床上主要應用于治療青光眼及眼科手術中降低眼壓。在醋甲唑胺的合成、加工和儲存過程中，不可避免地會產(chǎn)生雜質(zhì)，并可能在使用過程中產(chǎn)生潛在的毒性。本發(fā)明首次公開了醋甲唑胺中兩種未知雜質(zhì)的結構（式（I）化合物、式（II）化合物）及其制備、提純方法，純度高，可以作為對照品以監(jiān)控醋甲唑胺產(chǎn)品質(zhì)量。

在第一次審查意見通知書中，審查員給出了全部權利要求不具備實用性的結論性意見。

具體地，審查員提出下列三個問題。

1.本領域技術人員難以認可式（I）所示雜質(zhì)能夠在醋甲唑胺的生產(chǎn)過程或貯藏過程中引入。

2.本申請說明書中記載了醋甲唑胺雜質(zhì)式（I）、式（II）化合物的毒性測試的LD50值，且雜質(zhì)的LD50相較于醋甲唑胺本品的LD50大，說明式（I）、式（II）化合物的LD50毒性低于本藥醋甲唑胺。對于本申請而言，申請人并未提供實驗證據(jù)證實上述雜質(zhì)在未超過鑒定限度含量范圍內(nèi)對醋甲唑胺的醫(yī)藥活性、毒副作用或不良反應具有實質(zhì)影響。

3.對于本申請而言，申請人并未提供實驗證據(jù)證實上述雜質(zhì)在醋甲唑胺中超過鑒定限度，且藥典或相關藥品標準中也沒有關于上述雜質(zhì)的鑒定和含量控制要求。

綜上三點，審查員認為，雜質(zhì)化合物本身及其制備、鑒定、在藥品質(zhì)量控制、檢測方法等相關的發(fā)明脫離了產(chǎn)業(yè)的實際需求，不能產(chǎn)生積極的效果，不具備實用性。

針對審查員提出的三點疑問，代理人在審查意見答復書中一一進行回復。

1.關于審查員提及的式（I）化合物是否可能在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的問題，從理論和實際兩方面進行意見陳述。

理論上：醋甲唑胺的合成流程中，存在產(chǎn)生芐胺的可能性[1]，而芐胺與中間體酰氯發(fā)生反應完全可能生成式（I）化合物。

實際上：申請人在醋甲唑胺的藥品生成過程中，在醋甲唑胺原料藥中也發(fā)現(xiàn)了式（I）結構的化合物。一方面，本申請原始說明書中記載了醋甲唑胺藥品中檢測式（I）結構化合物含量的內(nèi)容；另一方面，發(fā)明人對上述發(fā)現(xiàn)更加詳細地以學術論文的形式進行了在后公開[2]。

綜上，“本申請權利要求1所述的式（I）、（II）所示的雜質(zhì)是在醋甲唑胺的生產(chǎn)或儲存過程引入”是合理的。

2.關于審查員提及的本申請原始說明書提供的式（I）、（II）雜質(zhì)化合物的毒性實驗數(shù)據(jù)不能證明雜質(zhì)對醋甲唑胺的醫(yī)藥活性、毒副作用或不良反應具有實質(zhì)影響這一問題：

在藥物毒理學中，小鼠經(jīng)口LD50測定的實驗屬于急性毒性試驗。而藥物毒理學研究內(nèi)容主要包括3個方面，一是對靶器官毒性作用機制的研究，包括對肝臟、腎臟、神經(jīng)、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)及胃腸道的毒性作用；二是對毒性試驗的研究，包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、局部毒性試驗等；三是對藥物特殊毒性試驗的研究，包括生殖毒性試驗、致突變試驗、致癌試驗、藥物依賴試驗及毒性試驗中的病理學檢查。而一般意義上的毒副作用包括上述三方面的所有內(nèi)容。雖然本專利中小鼠經(jīng)口LD50測試試驗證明了式（I）、式（II）化合物的急性毒性數(shù)值低于醋甲唑胺本藥，但僅根據(jù)急性毒性試驗數(shù)據(jù)結果推論長期毒性實驗、局部毒性實驗以及靶器官毒性試驗、特殊毒性試驗等的結果顯然是不可能的。另外，申請人在后公開的論文[2]中指出，在醋甲唑胺的合成過程中，式（I）、式（II）化合物雜質(zhì)的含量分別為0-0.21%、0-0.31%，遠高于ICHQ3A規(guī)定的0.10%的鑒定限，該規(guī)定設置的目的也是為了避免潛在的慢性毒性、局部毒性、特殊毒性、對靶器官的毒性的產(chǎn)生。（這一部分已經(jīng)涉及到ICH相關規(guī)定）

3.關于審查員提到的本申請未提供醋甲唑胺中超過鑒定限度的信息，且藥典或相關藥品標準中也沒有關于上述雜質(zhì)的鑒定和含量控制要求。

此處引入ICH相關規(guī)定進行答復，具體如下：

對于本申請所述的醋甲唑胺藥品，早在1959年即在美國獲批上市，是一款應用六十余年的老藥。中國于2017年6月加入ICH（人用藥品注冊技術國際協(xié)調(diào)會議,英文全稱為International Conference on Harmonization），強制要求中國藥品質(zhì)量與國際接軌。無論是國內(nèi)還是國外現(xiàn)行醋甲唑胺雜質(zhì)的相關藥品標準已經(jīng)嚴重滯后于當代藥品研究和應用的平均水平，也嚴重滯后于國際相關藥品標準制定與管理水平。尤其是在中國加入ICH后，大量老藥的藥物標準亟需進一步完善。

2020年7月21日，中國國家藥監(jiān)局轉(zhuǎn)化實施了Q3A（R2）指導原則。根據(jù)此指導原則，雜質(zhì)限度的要求具體如下：

申請人在后公開的論文[2]中指出：弈柯萊（臺州）藥業(yè)有限公司（原名為臺州保靈藥業(yè)有限公司）生產(chǎn)的“國藥準字H20000034”醋甲唑胺原料藥11批次樣品進行檢測，發(fā)現(xiàn)在醋甲唑胺的合成過程中，式（I）、式（II）化合物雜質(zhì)的含量分別為0-0.21%、0-0.31%，遠高于ICHQ3A規(guī)定的0.10%的鑒定限。可見式（I）和式（II）化合物含量均已經(jīng)達到鑒定限度（0.10%），雜質(zhì)式（I）和式（II）化合物對醋甲唑胺質(zhì)量控制具有實質(zhì)性影響。

另外，目前申請人正在推動國內(nèi)醋甲唑胺藥品相關標準的更新，并提供了相關證明材料草案。申請人為了更好地保護自身權益，提前于該標準公布之前提交涉及化合物（I）和化合物（II）的發(fā)明專利申請是可以理解的。

因此，本發(fā)明完全符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展的最新實際需求，積極效果明顯，具有實用性。

通過上述審查意見答復，成功克服了審查意見中提出的“實用性問題”，最終該專利申請成功授權。

上述案例對我們在撰寫和答復涉及雜質(zhì)、特別是涉及老藥中新確定的雜質(zhì)有關主題的專利時有什么啟示呢？

第一，技術發(fā)展的客觀規(guī)律往往是螺旋式上升而非一蹴而就。就新構雜質(zhì)化合物這一領域而言，隨著相關技術標準和規(guī)定的不斷完善發(fā)展，對其工業(yè)實用性的判定亦不是一成不變的。相關領域的申請人應該及時關注行業(yè)技術標準和規(guī)定的變化與更新，盡可能地豐富申請文本中可以證明工業(yè)實用性的內(nèi)容。

第二，申請文本若因種種原因，未能公開工業(yè)實用性相關內(nèi)容，通過在后公開（如通過在學術期刊上發(fā)表論文等方式）對相關內(nèi)容進行披露也是一種可以考慮的補救方法。

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