化合物專利主要包含兩大類，一種是開發(fā)化合物結(jié)構(gòu)，也就是產(chǎn)品專利；一種是開發(fā)現(xiàn)有化合物的制備方法，也就是方法專利。而化合物制備方法專利審查過程中，審查員經(jīng)常會以“單個或多個現(xiàn)有技術(shù)公開了相似的反應(yīng)路線，或?qū)⒍鄠€現(xiàn)有技術(shù)公開的反應(yīng)路線拼接得到本申請的技術(shù)方案”為理由，認(rèn)定專利不具備創(chuàng)造性。遇到這種情況，我們應(yīng)該如何有效答復(fù)，提高授權(quán)率呢？

下面小編結(jié)合具體案例來進行說明。

本案的原始獨立權(quán)利要求1如下：

一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于，以環(huán)己基氯為原料，經(jīng)過氰化、取代、加氫反應(yīng)生成產(chǎn)物，合成路線如下所示：

審查員對本案發(fā)出了如下的第一次審查意見通知書：

權(quán)利要求1請求保護一種加巴噴丁的制備方法。

對比文件1（US5068413A，公開日1991年11月26日）公開了一種加巴噴丁的制備方法，并具體公開了以下內(nèi)容：

加巴噴丁制備：將 3g（1-氰基環(huán)己基）-乙酸在 10.5ml 甲醇中的溶液在 10 巴氫氣壓力和 30℃下在銠-碳（5%）存在下氫化 5 小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結(jié)晶物，在30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。得到 2.0g 標(biāo)題化合物（參見 Scheme1 和實施例4）?？梢姡瑢Ρ任募?1 公開了一種加巴噴丁的制備方法，同樣包括了由化合物 4 制備得到產(chǎn)物加巴噴丁。

可見，對比文件1公開了本申請權(quán)利要求1中化合物4制備目標(biāo)化合物Ⅰ的反應(yīng)路線。

針對化合物1-4，審查意見指出：

對比文件2：公開了以相應(yīng)的環(huán)烷基氰為原料，先引入烷基保護的酯基，再水解得到相應(yīng)的氰基環(huán)烷基乙酸。

上述6-8對應(yīng)本申請權(quán)利要求1中化合物2-化合物4的制備過程。

對比文件3：公開了一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法，并具體公開了以下內(nèi)容：由芳基鹵化物制備芳基腈的方法的反應(yīng)式為：

其中芳基鹵化物中的 Ar為各種取代的芳基，包括沒有取代基的芳基、供電子基取代的芳基和吸電子基取代的芳基，芳基為苯基、稠環(huán)芳烴或雜環(huán)芳烴，鹵素X為碘和溴，芐氰中的 Ar’為各種取代的苯基，包括沒有取代基的苯基、供電子基取代的苯基和吸電子基取代的苯基，芐氰中的R為氫或甲基。

對應(yīng)本申請權(quán)利要求1中化合物1-化合物2的制備過程。

一通后修改后的權(quán)利要求1如下：

1.一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于，以環(huán)己基氯為原料，經(jīng)過氰化、取代、加氫反應(yīng)生成產(chǎn)物，合成路線如下所示：

包括以下步驟：

1）環(huán)己基氯加入溶劑，與氰化四丁基銨混合，加入催化劑進行氰化反應(yīng)，萃取、濃縮得到化合物2；所述環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0；所述催化劑為CuI和TBAI；所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1：15-40；所述的氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃，反應(yīng)時間為10-24h；

2）化合物2加溶劑溶解，降溫，加入二異丙基氨基鋰，反應(yīng)一段時間后滴加溴乙酸叔丁酯，萃取、濃縮、純化得到反應(yīng)得化合物3；所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1；

3）化合物3加鹽酸-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)得化合物4；

4）化合物4加入催化劑和助劑，通入氫氣，反應(yīng)得到產(chǎn)物Ⅰ，用甲醇和水5：3的混合液進行重結(jié)晶；所述的催化劑為鈀碳，所述的助劑選自氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。

對此，申請人在一通答復(fù)時進行了以下申辯：

根據(jù)創(chuàng)造性答復(fù)三步法：

1）確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)，對比文件1；

2）確定區(qū)別特征和實際解決的技術(shù)問題：

本申請權(quán)利要求1與對比文件1相比，區(qū)別技術(shù)特征至少在于：

1.化合物1-化合物4的制備方法不同

對比文件1：不涉及

本申請權(quán)利要求1：限定了化合物1-化合物4的制備，合成路線如下所示：

2.限定了化合物1-化合物4制備過程中的具體參數(shù)

對比文件1：不涉及

本申請權(quán)利要求1：限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0；限定了步驟1）所述催化劑為CuI和TBAI；限定了所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1：15-40；步驟1）所述的氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃；限定了步驟2）所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1。

3、由化合物4制備加巴噴丁所用的助劑不同

對比文件1：不涉及

本申請權(quán)利要求1：由化合物4制備加巴噴丁，使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。

4、產(chǎn)物純化方法不一樣

對比文件1：過濾反應(yīng)混合物，濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結(jié)晶物，在 30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。

本申請權(quán)利要求1：用甲醇和水5：3的混合液進行重結(jié)晶，得到產(chǎn)物

實際解決的技術(shù)問題：

本申請說明書第[0049]-[0075]段記載了實施例1-4所制備的加巴噴丁的純度和收率

可以得到如下事實1：本申請通過提供了一種新的加巴噴丁的制備方法，得到了高純度、高收率的加巴噴丁。

3）判斷非顯而易見性

對于區(qū)別技術(shù)特征（1），雖然對比文件2公開了以相應(yīng)的環(huán)烷基氰為原料，先引入烷基保護的酯基，再水解得到相應(yīng)的氰基環(huán)烷基乙酸。

對比文件3公開了 一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法。

但是，對比文件2公開的化合物6-8的制備與本申請權(quán)利要求1化合物2-4制備的化合物結(jié)構(gòu)的母核不一致，僅反應(yīng)類型相同。對比文件3本申請權(quán)利要求1化合物1-2制備的化合物結(jié)構(gòu)的母核也不一致，僅反應(yīng)類型相同。與而針對相同類型的反應(yīng)，化合物結(jié)構(gòu)不同，對產(chǎn)物的收率和純度均有影響，且這種影響是不可預(yù)測的。

對于區(qū)別技術(shù)特征（2），針對制備過程中的具體參數(shù)不同，答復(fù)的要點主要為：

相同的反應(yīng)路線，要看反應(yīng)的具體參數(shù)，如溫度、反應(yīng)物配比、反應(yīng)所用的催化劑、酸、堿等。

如：對應(yīng)于本申請的步驟1），化合物1制備化合物2，本申請限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0（對比文件3披露的芳基鹵化物和芐氰的摩爾比為1：1.5），本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知，反應(yīng)底物的配比不同，對產(chǎn)物的收率和純度有影響，但是該影響是不可預(yù)測的。

再者，本申請權(quán)利要求1限定了氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃，對比文件3氰化反應(yīng)的溫度為160℃，本申請的反應(yīng)條件更溫和，對比文件3收率為66%-97%，本申請步驟1）氰化反應(yīng)的收率為：

可見，在反應(yīng)條件更溫和的情況下，本申請的收率不小于對比文件3，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

然后，本申請限定了所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1；如上所述，原料的配比不同，對產(chǎn)物的收率和純度有影響，但是該影響是不可預(yù)測的。

對于區(qū)別技術(shù)特征（3），本申請權(quán)利要求1限定由化合物4制備加巴噴丁，使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。對比文件1未使用助劑，且對比文件1的收率為62.5%，基于本申請解決的實際問題為提供一種高收率且高純度的加巴噴丁的制備方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員無法通過對比文件1得到選擇何種助劑可以實現(xiàn)本申請的技術(shù)效果。

對比文件2和3不涉及上述特征。

對于區(qū)別技術(shù)特征（4），本申請權(quán)利要求1限定了產(chǎn)物的純化方式，用甲醇和水5：3的混合液進行重結(jié)晶，得到產(chǎn)物；對比文件1過濾反應(yīng)混合物，濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結(jié)晶物。本領(lǐng)域的研究人員公知，純化方法不同，對產(chǎn)物的收率和純度均有影響，且這種影響是不可預(yù)測的。

綜上，本申請權(quán)利要求1相對于對比文件1具有突出的實質(zhì)性特點及顯著的進步，具備創(chuàng)造性。

總結(jié)：

1. 反應(yīng)條件相同，要看反應(yīng)物是否一致，如反應(yīng)物不同或者僅僅母核相同，甚至有些只有反應(yīng)的官能團一致，那對最終的產(chǎn)物都是有很大影響的。

2. 反應(yīng)路線相同，那就要從具體的條件入手，反應(yīng)條件是否更溫和、反應(yīng)是否更容易達成、反應(yīng)物的配比是否一致等等。

3. 要深入技術(shù)方案去分析技術(shù)特征, 分析的越細(xì)，越容易找到辯解點；仔細(xì)對比申請文本技術(shù)方案與對比文件技術(shù)方案細(xì)節(jié)上的不同。

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