2020年的十大復(fù)審無效案例之一涉及我國(guó)腦血管病領(lǐng)域第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的I類創(chuàng)新藥物“丁苯酞”，分析其無效宣告請(qǐng)求審查決定，或許能從中獲取一些藥物研發(fā)的方向性信息。

案件編號(hào)：4W109117

復(fù)審無效決定號(hào)：43478

決定日：2020-02-25

案情介紹

“丁苯酞”的適應(yīng)癥為缺血性腦卒中（即腦梗死），但丁苯酞本身呈油性，因此化合物本身只能制備為膠囊劑口服給藥，起效較慢。專利ZL02123000.5使用具有空腔結(jié)構(gòu)的羥丙基-β-環(huán)糊精包合丁苯酞，很大程度上提高了丁苯酞的水溶性，從而制備出丁苯酞氯化鈉注射液，通過靜脈給藥使其能夠快速抵達(dá)人體腦部，重構(gòu)血液微循環(huán)，廣泛用于救治急性缺血性腦卒中病患。

無效請(qǐng)求人于2019年06月28日，以全部權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性為由，向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出無效宣告請(qǐng)求，同時(shí)前后共提交了27份證據(jù)；國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局經(jīng)審理，作出第43478號(hào)無效宣告請(qǐng)求審查決定，維持該專利權(quán)有效。

                           表1 涉案專利的信息

請(qǐng)求人在提無效時(shí)使用了三種證據(jù)結(jié)合方式，分別以證據(jù)1、6、7為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，其余多為公知常識(shí)性證據(jù)。

涉案專利與最接近現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征主要體現(xiàn)在：（1）證據(jù)1未公開丁苯酞由羥丙基-β-環(huán)糊精包合；(2)證據(jù)1未公開丁苯酞和環(huán)糊精衍生物二者分子摩爾比為1：1-10。權(quán)利要求1與證據(jù)6、7相比區(qū)別特征均類似。

因此，該案件的主要爭(zhēng)論點(diǎn)集中于：“羥丙基-β-環(huán)糊精或類似的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物用來包合多種藥物，解決藥物水溶性差的技術(shù)問題”是否可以從現(xiàn)有技術(shù)中得到技術(shù)啟示。

請(qǐng)求人的主要觀點(diǎn)：

1、請(qǐng)求人主張使用證據(jù)13-27證明羥丙基-β-環(huán)糊精是良好的藥物注射劑輔料，溶解度大且對(duì)大部分難溶性藥物都具有增溶作用，通過羥丙基-β-環(huán)糊精的包含作用可得到水溶性藥物包合物，將其溶于水后可制成例如注射劑類液體制劑，更利于藥物的吸收等內(nèi)容。

2、β-環(huán)糊精與阿司匹林包合時(shí)；阿司匹林的苯環(huán)可以進(jìn)入β-環(huán)糊精的腔體內(nèi)，用于提高其溶解度，阿司匹林和丁苯酞均為血栓性腦缺血疾病藥，可以推斷，β-環(huán)糊精也可以包合丁苯酞提高其溶解度。

權(quán)利人的主要觀點(diǎn)：

1、證據(jù)1披露了丁苯酞優(yōu)選制備成膠囊劑，這反而與本發(fā)明以靜脈滴注制劑為包合物重要用途的開發(fā)目的和方向背道而馳。

2、 藥物通過羥丙基-β-環(huán)糊精增溶效果的數(shù)據(jù)，增溶作用從增加不到1倍到增加到三個(gè)數(shù)量級(jí)不等，增溶效果參差不齊，差別巨大。

3、丁苯酞與現(xiàn)有技術(shù)中應(yīng)用β-環(huán)糊精增溶的藥物結(jié)構(gòu)差異巨大，β-環(huán)糊精與某些藥物形成包合物后可以增溶，但對(duì)于何種藥物能夠包合，包合后是否必然能夠增溶，以及增溶的程度，均未給出任何規(guī)律性、普適性的，或?qū)τ诙”教哂忻鞔_指向性的教導(dǎo)或啟示。

4、本專利通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明了其具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

合議組的主要觀點(diǎn)：

1、不同化合物能夠治療某個(gè)相同的疾病，其藥效原理和化學(xué)結(jié)構(gòu)等有可能完全不同，不能因?yàn)閮烧呖梢阅軌蛑委熗N疾病而推斷兩種就認(rèn)定這兩種化合物的各項(xiàng)性能參數(shù)均相同。這要從化合物本身的結(jié)構(gòu)上考慮，一種具體的化合物，其是否能被包合，由其具體的結(jié)構(gòu)、疏水還是親水、分子的大小等因素決定的，不同化合物的結(jié)構(gòu)是否相近除了主要結(jié)構(gòu)外，還需要考慮其它取代結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有技術(shù)中可以被β-環(huán)糊精飽和的化合物，雖然有部分結(jié)構(gòu)與丁苯酞結(jié)構(gòu)相同，但還有很多其他的取代基團(tuán)的不同之處，結(jié)構(gòu)上與丁苯酞差異較大，因此，不能因?yàn)閮蓚€(gè)化合物能夠治療某個(gè)相同的疾病，從而認(rèn)定能被同樣的環(huán)糊精包合。

2、本專利說明書中已驗(yàn)證了羥丙基-β-環(huán)糊精確實(shí)能提高丁苯酞的水溶性，這直接為將丁苯酞制備成注入體內(nèi)的針劑等劑型提供了可能性，而這對(duì)于丁苯酞的臨床應(yīng)用是極為重要的突破，足以證明二者的結(jié)合取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

3、藥物領(lǐng)域中優(yōu)良助劑的出現(xiàn)僅僅提供了制備優(yōu)良制劑的可能性；作為一種潛在的優(yōu)良增溶劑，具體能適用于哪種活性化合物中，適用之后又能起到何種程度的增溶效果，都需要進(jìn)一步的探究。潛在的增溶劑的出現(xiàn)僅是打開了一扇藥物研發(fā)的大門，但是，如果僅因?yàn)檫@種增溶劑在幾十種藥物上能夠適用，就直接否定了科研人員在其它結(jié)構(gòu)并不相近的藥物上將模糊的“可能性”轉(zhuǎn)變?yōu)椤按_定性”所付出的創(chuàng)造性勞動(dòng)，明顯不利于對(duì)發(fā)明創(chuàng)造的促進(jìn)和保護(hù)。

1、發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)并非必須為開創(chuàng)性的技術(shù)發(fā)明，在現(xiàn)有技術(shù)上進(jìn)行改進(jìn)，只要能夠恰到好處的突破技術(shù)壁壘，取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，推動(dòng)技術(shù)發(fā)展，就是高價(jià)值的專利技術(shù)。

2、技術(shù)效果是判斷化學(xué)藥品發(fā)明創(chuàng)造性的重要因素。本案在深入理解現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，挖掘?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)背后所反映的技術(shù)信息，恰當(dāng)認(rèn)定藥物所具備的醫(yī)學(xué)價(jià)值，對(duì)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)化學(xué)藥品發(fā)明的創(chuàng)造性，尤其是對(duì)于判斷已知化合物的改進(jìn)型發(fā)明的創(chuàng)造性具有一定的借鑒意義。

3、雖然醫(yī)藥領(lǐng)域中輔料的種類有限且作用已知，但是不同藥物中輔料的使用，其所到的技術(shù)效果是否顯而易見，還是要看其相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)來說是否取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

4、即便膠囊劑、注射劑等劑型種類已知，但是并非所有的藥物都適合不同的劑型，解決其應(yīng)用性能才是關(guān)鍵，只要為已知藥物的使用提供了更便捷、更高效的使用途徑，就可以是創(chuàng)新技術(shù)。