本案專利涉及一種新型口服抗凝藥物“利伐沙班”，原研藥由拜耳與強(qiáng)生公司聯(lián)合開發(fā)。2019年，南京正大天晴成為國內(nèi)首個(gè)拿到“利伐沙班片”仿制藥上市資格的廠家。利伐沙班原研化合物專利已于2020年底到期，但拜耳對原料藥銷售和許諾銷售行為的大力維權(quán)舉措仍在進(jìn)行，涉案專利的有效性仍是爭議焦點(diǎn)。

【案件信息】

案件編號：第4W109873號

決定日：2020年08月26日

發(fā)明創(chuàng)造名稱：取代的噁唑烷酮和其在血液凝固領(lǐng)域中的應(yīng)用

無效宣告請求人：南京正大天晴制藥有限公司

專利權(quán)人：拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司

專利號：ZL00818966.8

【基本案情】

2019年12月13日，無效宣告請求人南京正大天晴制藥有限公司針對本專利提出無效宣告請求，無效理由涉及專利法第26條第3、4款，專利法第22條第3款，2020年08月21日，合議組對本專利做出無效宣告請求審查決定，在專利權(quán)人提交的修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持專利權(quán)有效。

專利權(quán)人在無效階段修改的權(quán)利要求1的內(nèi)容如下：

1. 具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或水合物，

本案焦點(diǎn)問題

（1）本案是否享有優(yōu)先權(quán)。

（2）修改后的權(quán)利要求1是否具有創(chuàng)造性。

請求人觀點(diǎn)

（1）關(guān)于優(yōu)先權(quán)：權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物在本專利的優(yōu)先權(quán)文本證據(jù)2中并未記載，而且，根據(jù)證據(jù)2的記載內(nèi)容也不能直接地、毫無疑義地確定，因此本專利權(quán)利要求1-9不能享有優(yōu)先權(quán)。

（2）關(guān)于創(chuàng)造性：證據(jù)3公開了一種芐脒衍生物，并且在第3頁第1段公開了具有Xa的抑制特性，實(shí)施例9提到了多個(gè)具體化合物第57頁倒數(shù)第2段公開了具體制備了5-{5-[4-氯苯甲?；装被┘谆鵠2-氧代噁唑烷-3-基｝芐脒，（稱為化合物A）。

化合物A

將權(quán)利要求1請求保護(hù)的技術(shù)方案與證據(jù)3公開的化合物對比，區(qū)別在于：（1）權(quán)利要求1中噁唑烷酮右側(cè)為5-氯噻吩-2-基，而化合物A為4-氯苯基；（2）權(quán)利要求1中酰胺基氮原子上為氫，而化合物A為甲基；（3）權(quán)利要求1中亞苯基對位上為3-氧代嗎啉-4基，化合物A為甲脒基；（4）權(quán)利要求1中噁唑烷酮環(huán)是S異構(gòu)體，化合物A未公開構(gòu)型。

基于上述關(guān)于說明書充分公開的評述可見，本專利提供了一種具有好的Xa抑制活性的能口服的化合物，具體而言，抑制活性IC50為0.7nM，證據(jù)3中公開了芐脒衍生物均具有Xa的抑制特性，但是沒有公開任何效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。基于此，本申請實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種具有好的Xa抑制活性的化合物。

證據(jù)3的實(shí)施例9化合物與本專利的化合物結(jié)構(gòu)接近，存在上述四個(gè)區(qū)別，對于區(qū)別（1），證據(jù)3教導(dǎo)了R4可以是被氯取代的2-噻吩基，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過有限次的常規(guī)實(shí)驗(yàn)，確定2-噻吩基上氯的合適位置，證據(jù)5也給出了Xa抑制劑的一端可以是5-氯噻吩-2-基的教導(dǎo)；對于區(qū)別（3），證據(jù)4或證據(jù)7公開了Xa因子中S1口袋是一個(gè)狹窄的裂縫，S4口袋是末端開口的盒子，并綜述了研發(fā)人員對Xa抑制劑的設(shè)計(jì)進(jìn)展，要用堿性低于瞇基的其他基團(tuán)替代瞇基，以改善化合物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性能，這些化合物都含有分別與Xa因子S1和S4結(jié)合的兩端和連接這兩端的中間部分，本領(lǐng)域技術(shù)人員能選擇S1、S4結(jié)合端進(jìn)行改造和替換，并且證據(jù)5教導(dǎo)了Xa抑制劑的兩端可以替換為嗎啉代苯基，證據(jù)4、6、8-13均證明了本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)使S4結(jié)合端成為非平面的空間擴(kuò)展結(jié)構(gòu)，比如在嗎琳環(huán)與亞苯基相連的N的部位上進(jìn)行取代以形成空間位阻，使嗎琳環(huán)與亞苯基這兩個(gè)環(huán)不處于一個(gè)平面從而得到本專利的化合物。

專利人主張

（1）關(guān)于優(yōu)先權(quán)：本專利的發(fā)明構(gòu)思在優(yōu)先權(quán)文本中已經(jīng)公開，化合物沒有公開，但是優(yōu)先權(quán)應(yīng)該從發(fā)明構(gòu)思來看，即使不考慮優(yōu)先權(quán)專利權(quán)也是有效的。

合議組觀點(diǎn)

（1）優(yōu)先權(quán)：本專利的優(yōu)先權(quán)文本證據(jù)2中記載了通式（I）的化合物以及多個(gè)具體的實(shí)施例，但是并未記載本專利要求保護(hù)的實(shí)施例44的具體化合物，對于馬庫什化合物而言，其變量是多樣的，不是簡單的組合便能得到有限個(gè)具體化合物，因此，本專利要求保護(hù)的具體化合物并未在優(yōu)先權(quán)文件中記載，也不能從優(yōu)先權(quán)文件的記載中直接地、毫無疑義地確定該唯一的具體的化合物。因此，本專利不享受優(yōu)先權(quán)。

基于此，在無效請求的理由中，涉及到的證據(jù)5、7、13能夠作為現(xiàn)有技術(shù)使用評價(jià)本專利的創(chuàng)造性。

（2）關(guān)于創(chuàng)造性：

證據(jù)3發(fā)明名稱為一種芐脒衍生物，其中所有實(shí)施例均為制備實(shí)施例，所涉及的化合物均具有芐脒基或者甲脒基，可見，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀證據(jù)3后，得到的信息是芐脒衍生物是一種Xa因子抑制劑，作為結(jié)構(gòu)改進(jìn)的起點(diǎn)，面對證據(jù)3本領(lǐng)域技術(shù)人員的在保留對Xa抑制活性有決定作用的芐脒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，進(jìn)行基團(tuán)的改進(jìn)，換言之，請求人選擇的發(fā)明起點(diǎn)是一種芐脒衍生物，并非本專利中非脒結(jié)構(gòu)出發(fā)，即本專利是對主結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，也就是說本專利的化合物基于上述四點(diǎn)區(qū)別，與化合物A并不具有類似的主結(jié)構(gòu)。在面對證據(jù)3時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)識(shí)是保持芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)對于其他位置進(jìn)行改進(jìn)從而獲得對于Xa抑制活性的改進(jìn)，并不能給出保留亞苯基噁唑烷基氨結(jié)構(gòu)，而將芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)替換。

其次，證據(jù)3-13中均沒有給出區(qū)別（1）氧代嗎啉基-4基替代證據(jù)3中化合物A甲脒基的技術(shù)啟示，請求人主張使用證據(jù)4和證據(jù)7結(jié)合證據(jù)5等公開了該結(jié)構(gòu)從而公開了區(qū)別（1），并且主張證據(jù)4和證據(jù)7公開了芐脒化合物與Xa因子相互作用中，芐脒與Xa因子的S1口袋結(jié)合，證據(jù)6、8、9-13佐證了該結(jié)合方式。然而，化學(xué)是一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)，對于化合物的改進(jìn)，首先尋找需要改進(jìn)的位點(diǎn)是改進(jìn)的第一步，繼而在本領(lǐng)域中根據(jù)基團(tuán)的性能或者其他結(jié)構(gòu)對于性質(zhì)的啟示，對基團(tuán)進(jìn)行選擇，并不是在現(xiàn)有技術(shù)中不同結(jié)構(gòu)主體化合物中單獨(dú)的基團(tuán)簡單的拼湊?；谏鲜龇治?，關(guān)于對于化合物結(jié)構(gòu)改進(jìn)的位點(diǎn)，證據(jù)3并未給出選擇所有制備的化合物中均具有的芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)替換的技術(shù)教導(dǎo)。

再次，證據(jù)4-9中均公開了芐脒化合物作為Xa抑制劑，換言之，根據(jù)上述證據(jù)的整體教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對證據(jù)3的芐脒化合物時(shí)，知曉芐脒、甲脒是實(shí)現(xiàn)Xa抑制活性必要結(jié)構(gòu)，因而，更加有動(dòng)機(jī)在保持該結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，對其他基團(tuán)進(jìn)行替換研究。

基于以上分析，本專利的化合物與證據(jù)3的實(shí)施例9化合物結(jié)構(gòu)差異較大，并且相關(guān)證據(jù)均表明面對證據(jù)3的芐脒抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇改進(jìn)的位點(diǎn)并不是使用其他基團(tuán)對芐脒替換，而是在保持該結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對其他結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，公知常識(shí)性證據(jù)也沒有在公開與本專利具有相同骨架的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)的技術(shù)啟示，從而獲得具有好的口服的Xa抑制劑的技術(shù)方案。

在證據(jù)3的基礎(chǔ)上，得到本專利權(quán)利要求1的技術(shù)方案并非顯而易見的，因此，請求人主張的證據(jù)3作為最接近現(xiàn)有技術(shù)從而得到權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的無效理由不成立。

【啟示】

1、關(guān)于優(yōu)先權(quán)的判斷，如果在先申請記載了包含具體化合物的通式化合物，但沒有公開具體的化合物，這種情況下，在后申請的具體化合物不能享受優(yōu)先權(quán)。這對于其他領(lǐng)域的優(yōu)先權(quán)的判定也是適用的，即在先申請僅記載上位概念的基礎(chǔ)上，在后申請的下位概念不能享有優(yōu)先權(quán)。

2、在化合物的創(chuàng)造性的判斷中，化合物發(fā)明的起點(diǎn)對于化合物的判斷至關(guān)重要。對于化合物的改進(jìn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常是在保持起點(diǎn)化合物主結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上，對其他基團(tuán)進(jìn)行改進(jìn)，而一般不會(huì)針對主結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)。因此，當(dāng)化合物主結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)不具有類似性時(shí)，通?？梢哉J(rèn)為其具有創(chuàng)造性。