在醫(yī)療研究中，很少會(huì)使用單一的藥物或活性成分進(jìn)行治療，更多的是使用2種以上藥物的組合聯(lián)合進(jìn)行治療，聯(lián)合治療主要涉及中藥成分之間的配伍、西藥的聯(lián)合用藥、中西結(jié)合用藥。因此，也涌現(xiàn)了大量針對(duì)不同藥物組合使用進(jìn)行的專(zhuān)利申請(qǐng)，即利用舊藥物得到新配方，以獲得更好的藥效。但是，在專(zhuān)利審查實(shí)踐中，盡管部分專(zhuān)利提出的藥物組合是新的，且有藥效數(shù)據(jù)證明對(duì)某一疾病取得不錯(cuò)的治療作用，仍會(huì)被審查員以“簡(jiǎn)單的藥效疊加”、“無(wú)法看出協(xié)同治療作用”等理由被駁回。所以，對(duì)于藥物聯(lián)合用藥的專(zhuān)利，很重要的一點(diǎn)就是證明產(chǎn)生了協(xié)同增效的作用。

何為”協(xié)同增效”？我們都知道，以?xún)煞N藥物構(gòu)成的配方來(lái)說(shuō)（假設(shè)為藥物A、藥物B），如果藥物A、藥物B均對(duì)于疾病x具有一定的治療效果，那么藥物A、藥物B聯(lián)合用藥治療疾病x的結(jié)果分為三類(lèi)：

1、拮抗作用：1+1＜2（聯(lián)合用藥效果低于二者各自效果的簡(jiǎn)單加和）；

2、相加作用：1+1=2（聯(lián)合用藥效果相當(dāng)于二者各自效果的簡(jiǎn)單加和）；

3、協(xié)同增效作用：1+1>2（聯(lián)合用藥效果超過(guò)了二者各自效果的簡(jiǎn)單加和）。

對(duì)于專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)講，一般在這種情況下，只有第3種情況才可以被授權(quán)。

那么有一個(gè)比較麻煩的問(wèn)題就是，藥物的治療作用通常難以量化，無(wú)法簡(jiǎn)單地用數(shù)字1+1>2的形式去進(jìn)行計(jì)算，在這種情況下，要如何驗(yàn)證協(xié)同增效作用呢?

一、相對(duì)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

一方面，假如要證明藥物A、藥物B聯(lián)合用藥治療疾病x的結(jié)果，藥物A、藥物B的單劑實(shí)驗(yàn)非常重要。在審查意見(jiàn)通知書(shū)中經(jīng)常會(huì)看到這樣的意見(jiàn)：由于說(shuō)明書(shū)中未測(cè)試藥物單劑數(shù)據(jù)，因此無(wú)法比較聯(lián)合用藥的效果。所以在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)，一定要對(duì)單組分的藥效進(jìn)行記載。另一方面，在有了單組分藥效的前提下，用藥量必須控制在完全相同的水平。也就是說(shuō)，藥物A、藥物B進(jìn)行單劑實(shí)驗(yàn)和聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)，給藥量必須相同。

以下為正確示范：

實(shí)施例1：給予小鼠藥物A，劑量10mg/kg;

實(shí)施例2：給予小鼠藥物B，劑量10mg/kg;

實(shí)施例3：給予小鼠藥物A+B(1:1)組合物，劑量10mg/kg；

通過(guò)驗(yàn)證實(shí)施例3效果比實(shí)施例1、2均好，證明協(xié)同增效作用。

以下為錯(cuò)誤示范：

實(shí)施例1：給予小鼠藥物A，劑量10mg/kg;

實(shí)施例2：給予小鼠藥物B，劑量10mg/kg;

實(shí)施例3：給予小鼠藥物藥物A，劑量10mg/kg，同時(shí)給予藥物B，劑量10mg/kg；

在已有的案例中，因?yàn)閷?shí)施例3劑量明顯加大，審查員不接受這種情況證明的協(xié)同作用。

二、通過(guò)劑量-效應(yīng)曲線進(jìn)行計(jì)算的方法

如果方便測(cè)試由低到高不同的劑量數(shù)據(jù)，還可以參考以下方法進(jìn)行驗(yàn)證（來(lái)自羅非，韓念霖，韓濟(jì)生發(fā)表的文章“關(guān)于藥物協(xié)同作用的幾種計(jì)算方法”，生理科學(xué)進(jìn)展1995年第26卷第3期），更加直觀。

第一步：以藥物DI、藥物DII進(jìn)行聯(lián)合用藥，固定藥物DI的劑量不變（一個(gè)引起較低效應(yīng)的水平的劑量），變化藥物DII的劑量，統(tǒng)計(jì)藥效變化，得到第一條曲線；

第二步：以單獨(dú)藥物DII作劑量-效應(yīng)曲線，作為第二條曲線；

第三步：結(jié)果判斷：進(jìn)行兩因素重復(fù)設(shè)計(jì)的方差分析，以確定DII劑量與用藥組合這兩 因素之間是否有交互，有以下三種情況：

（1）交互作用不顯著：相加作用；

（2）兩曲線隨劑量增大而遠(yuǎn)離：協(xié)同增效作用；

（3）兩曲線隨劑量增大而靠近或交叉：拮抗作用；

因此，也可考慮通過(guò)以上方法測(cè)試曲線，觀察是否為協(xié)同增效作用。

綜上，在聯(lián)合用藥的方案申請(qǐng)專(zhuān)利時(shí)，不能僅僅能證明聯(lián)合處方對(duì)疾病的治療效果，最重要的是要注意對(duì)協(xié)同增效效果的證明（對(duì)于授權(quán)非常重要！非常重要！非常重要！）。如果有了這樣的證明，那么授權(quán)相對(duì)來(lái)說(shuō)也就容易多了。